人的實(shí)際年齡，不一定能忠實(shí)地反映身體的衰老程度。但眼睛說不定可以……

撰文 | 栗子

審校 | Clefable

一個(gè)人的實(shí)際年齡（chronological age），是從出生之日開始計(jì)算。

不過，出生的時(shí)間一樣久，并不代表身體一樣老。有些人40歲，身體機(jī)能可以和20多歲的普通人媲美，也有些人40歲，各個(gè)臟器運(yùn)轉(zhuǎn)起來就像普通人60歲左右的狀態(tài)。

假如拋開實(shí)際年齡，人體的衰老程度還可以通過其他的途徑來觀察。比如，基因組里DNA甲基化的水平總體下降，就是機(jī)體老化的一種表現(xiàn)。于是，人們常常把DNA甲基化程度當(dāng)成一座“衰老時(shí)鐘”。

而現(xiàn)在，眼睛也可以成為觀察衰老進(jìn)程的窗口，甚至能用來評(píng)估死亡風(fēng)險(xiǎn)。最近有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜年齡比實(shí)際年齡更老的人，在近幾年內(nèi)過世的概率比其他人要大。研究團(tuán)隊(duì)把這項(xiàng)成果發(fā)表在《英國眼科雜志》（British Journal of Ophthalmology）。

不過，科學(xué)家要怎樣判斷一個(gè)人的視網(wǎng)膜有多老呢？

AI能看出視網(wǎng)膜的年紀(jì)

當(dāng)一個(gè)人慢慢變老，體內(nèi)各種器官的運(yùn)行狀態(tài)會(huì)有變化，從生機(jī)勃勃到年久失修，眼睛也不例外。如果分析眼底圖像或許就能發(fā)現(xiàn)，不同年齡的人，視網(wǎng)膜的面貌也有不同。

抱著這樣的想法，來自廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院、墨爾本大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們，開發(fā)了一種深度學(xué)習(xí)AI，想讓它根據(jù)眼底圖像中視網(wǎng)膜的樣子，來預(yù)測(cè)主人的年紀(jì)。

為此，研究團(tuán)隊(duì)從英國生物樣本庫（UK Biobank）里找來了19 200張眼底圖。這些圖片來自11 052人，他們的年齡從40歲到69歲不等，但有個(gè)共同點(diǎn)：在圖像拍攝前都沒有既往病史。科學(xué)家希望，AI能在健康狀況良好的人群中，學(xué)習(xí)到視網(wǎng)膜隨著年齡增長是怎樣變化的。

AI根據(jù)眼底圖和圖片主人的實(shí)際年齡，來學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)（圖片來源：原論文）

在這一萬多張眼底圖當(dāng)中，大部分圖片要作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)投喂給AI，且標(biāo)注了實(shí)際年齡，供AI摸索其中的規(guī)律。等訓(xùn)練完成后，剩下的圖片會(huì)作為驗(yàn)證數(shù)據(jù)（相當(dāng)于考題）輸入給AI，不標(biāo)注實(shí)際年齡，讓AI根據(jù)圖片來預(yù)測(cè)年齡。

團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，AI預(yù)測(cè)的結(jié)果和圖片主人的實(shí)際年齡十分接近，誤差不超過3.55年。這不僅代表AI訓(xùn)練有效，還意味著圖像里包含的視網(wǎng)膜信息，能在很大程度上反映出人類的實(shí)際年齡。也就是說，健康人的視網(wǎng)膜年齡，跟實(shí)際年齡比較吻合。

當(dāng)然，學(xué)習(xí)這些健康人的數(shù)據(jù)，只是為了做成“標(biāo)尺”，來衡量其他人的情況。而科學(xué)家更關(guān)心那些身體不太健康的人，尤其是視網(wǎng)膜年齡比實(shí)際年齡更老的人。

死亡風(fēng)險(xiǎn)知多少

訓(xùn)練完畢也驗(yàn)收合格的AI，要去觀察更多人的眼底圖，給出年齡預(yù)測(cè)。這次的圖像依然是來自英國生物樣本庫，但不用再篩選出健康的人，而是有無病史都入選?？茖W(xué)家收集了35 913人的眼底圖，也清楚這些人在圖片拍攝時(shí)的年紀(jì)，以及他們?cè)谂臄z完成后11年里的健康狀況（包括生死）。

團(tuán)隊(duì)把這些眼底圖交給AI去預(yù)測(cè)，再拿AI預(yù)測(cè)的視網(wǎng)膜年齡減去實(shí)際年齡，得出年齡差。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這個(gè)差值越大，圖片主人在圖片拍攝后11年里去世的概率也越高。

具體看來，視網(wǎng)膜年齡與實(shí)際年齡的差值每擴(kuò)大一年，圖片主人在11年觀察期內(nèi)的死亡概率會(huì)增加2%。或者說，視網(wǎng)膜年齡比實(shí)際年齡老得越多，死亡概率越高，存活機(jī)會(huì)越小。其中，視網(wǎng)膜比實(shí)際年齡老3歲以上的人，被科學(xué)家稱作“快速衰老者”（fast ager）。

被調(diào)查的三萬多人里，一共有1871人在觀察期內(nèi)過世。其中，321人（17.2%）的死因可以歸結(jié)于心血管疾病，1018人（54.4%）是癌癥，余下532人（28.4%）是其他原因。而這些情況又可以分開討論。

如果拋開心血管疾病和癌癥，只看其他部分，視網(wǎng)膜年齡與實(shí)際年齡的差值每擴(kuò)大一年，死亡概率會(huì)升高3%。如果把這個(gè)差值按從小到大排列，那排名后25%的人，與排名前25%的人相比，“其他原因”的死亡概率要高出67%。

而單看心血管疾病的案例時(shí)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜年齡與實(shí)際年齡的差值，和死亡率之間的關(guān)系并不明顯。但團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這不代表視網(wǎng)膜無法反映心血管的衰老進(jìn)程，只是隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，一些曾經(jīng)致命的心血管問題已經(jīng)可以拯救，令相關(guān)疾病的死亡率下降了。

由此科學(xué)家相信，視網(wǎng)膜年齡與實(shí)際年齡的差值，可以作為人體衰老的生物標(biāo)志物（biomarker），也可以用來預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)。

這有科學(xué)依據(jù)么？

假如只是AI預(yù)測(cè)出的結(jié)果，而缺乏科學(xué)解釋，那么用視網(wǎng)膜圖片來推測(cè)衰老程度的方法，可能也很難走得更遠(yuǎn)。所以，圖像里的視網(wǎng)膜究竟能顯示出哪些健康問題？

比如，腎臟疾病就常常和眼部疾病結(jié)伴而行。畢竟，眼睛和腎臟在結(jié)構(gòu)、發(fā)育和遺傳路徑上都有許多相似之處：眼睛里的脈絡(luò)膜和腎小球，擁有結(jié)構(gòu)相似的血管網(wǎng)絡(luò)；視網(wǎng)膜和腎小球的濾過屏障，擁有相似的發(fā)育路徑。

過往已經(jīng)有研究表明，慢性腎病和視網(wǎng)膜黃斑病變有關(guān)；還有研究表明，視網(wǎng)膜微血管參數(shù)異?？梢杂脕眍A(yù)測(cè)慢性腎病。視網(wǎng)膜中的栓子，就是可以阻塞血管的團(tuán)塊，也被科學(xué)家證實(shí)和慢性腎病等許多疾病都有關(guān)聯(lián)。

而本文的主角，那只預(yù)測(cè)視網(wǎng)膜年齡的AI，它有個(gè)注意力機(jī)制：就是會(huì)判斷圖片上的哪些區(qū)域更有助于自己的預(yù)測(cè)，然后把那些部分的權(quán)重加大。而研究團(tuán)隊(duì)說，AI在眼底圖中更關(guān)注的區(qū)域也是視網(wǎng)膜的血管部分。

左為眼底圖，右為同一張眼底圖被AI高亮了重點(diǎn)區(qū)域（圖片來源：原論文）

至于心血管疾病，雖然科學(xué)家這一次沒有找到相關(guān)死亡率和視網(wǎng)膜年齡差之間的聯(lián)系，但如果不討論死亡數(shù)據(jù)，從前就已有不少研究認(rèn)為，眼睛是了解心血管疾病的窗口。

比如，雅典大學(xué)的伊利亞斯·喬治亞斯（Ilias Georgalas）教授介紹過一個(gè)病例。希臘一位77歲男子的右眼，在大約1小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)了三次短暫的視力模糊，每次持續(xù)5分鐘左右。

就診之后，醫(yī)生說他的眼壓正常且視力良好，但仔細(xì)觀察后發(fā)現(xiàn)，是一個(gè)血凝塊阻斷了視網(wǎng)膜一條分支動(dòng)脈的血液供應(yīng)。而查看眼睛，是醫(yī)生檢查患者體內(nèi)血管系統(tǒng)的一種簡單方法。喬治亞斯教授說，當(dāng)其他部位出現(xiàn)血管問題，大多能從眼睛里看出來。

對(duì)這位男子來說，醫(yī)生也是從視網(wǎng)膜的異常入手，發(fā)現(xiàn)他右側(cè)頸動(dòng)脈的血流有80%因?yàn)橹鄻佑不艿搅俗枞?，這是中風(fēng)的危險(xiǎn)信號(hào)。于是男子接受手術(shù)，去除了堆積在血管里的斑塊。而作為參與治療的醫(yī)生，喬治亞斯教授還與同事合作發(fā)表過一項(xiàng)研究，強(qiáng)調(diào)視網(wǎng)膜分支動(dòng)脈阻塞的患者，患上嚴(yán)重（甚至致命）中風(fēng)的概率很高。

近年來，不論針對(duì)腎臟疾病還是心血管疾病，都有科學(xué)家利用機(jī)器學(xué)習(xí)AI，探討過視網(wǎng)膜圖像與這些健康問題的聯(lián)系。相比之下，研究人體的衰老問題，可能比研究特定的疾病更加復(fù)雜，很難建立起一個(gè)指標(biāo)，直到出現(xiàn)了依靠DNA甲基化來預(yù)測(cè)年齡的“衰老時(shí)鐘”。而在2020年，是機(jī)器學(xué)習(xí)算法DeepMAge讓這座“衰老時(shí)鐘”獲得了前所未有的準(zhǔn)確度：預(yù)測(cè)年齡的誤差范圍在3年以內(nèi)。

如今，科學(xué)家又是在AI的幫助下，利用圖片中的視網(wǎng)膜預(yù)測(cè)年齡，從而判斷人體衰老快慢和死亡風(fēng)險(xiǎn)?；蛟S未來的某個(gè)人，還會(huì)因?yàn)锳I的預(yù)測(cè)獲得及時(shí)的治療，讓生命更好地延續(xù)。

原論文：

https://bjo.bmj.com/content/early/2021/11/17/bjophthalmol-2021-319807

參考鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637408002820

https://medicalxpress.com/news/2022-01-difference-retina-biological-age-person.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S008525381556362X

https://www.thelancet.com/journals/landig/article/PIIS2589-7500(20)30063-7/fulltext

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMicm1500779

https://www.livescience.com/52922-eyes-problems-signal-cardiovascular-disease.html

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(12)00893-3

http://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2020.1202

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