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作者｜劉天同 清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院

編輯｜陳天真

DNA這種東西，真的很奇怪，到處都有。空氣里有，水里有，人體里更有。

我們知道，細(xì)胞核里的染色體攜帶著DNA，這是我們生長發(fā)育所必須的整套遺傳物質(zhì)。高中生物學(xué)得好的同學(xué)還知道，線粒體也有自己的一套DNA。除此之外呢？生物學(xué)家還分離出了各種來源的DNA：
細(xì)胞核里染色體之外的區(qū)域有DNA，細(xì)胞核外的細(xì)胞質(zhì)里有DNA，細(xì)胞膜上鑲嵌著或長或短的DNA。而且，人體內(nèi)還有很多處于完全游離狀態(tài)的DNA，廣泛存在于血液、唾液、尿液、腦脊液里——可以說一個人從頭到腳，找不到一塊沒有游離DNA的地方。

這些DNA從哪里來？它們是染色體DNA復(fù)制時打出來的草稿嗎？還是在廣袤無垠的細(xì)胞里迷失方向的DNA同胞？雖然科學(xué)家對此也沒有確切答案，但一些研究發(fā)現(xiàn)，它們很多與癌癥息息相關(guān)。

游離腫瘤DNA：腫瘤細(xì)胞的遺物？

我們通常以為，作為人體的遺傳物質(zhì)，DNA應(yīng)該是乖乖待在細(xì)胞里。但研究發(fā)現(xiàn)，我們體內(nèi)幾乎所有種類的細(xì)胞，都在以某種方式向細(xì)胞外釋放DNA，既可能是細(xì)胞衰老、死亡過程中被動釋放出來，也可能是細(xì)胞主動“吐”出來。

它們游離于血液和其他各種體液當(dāng)中，因而被稱為游離DNA。在腫瘤病人體內(nèi)，來源于腫瘤細(xì)胞的那一部分游離DNA，被稱為游離腫瘤DNA。

腫瘤細(xì)胞會向血液中釋放游離腫瘤DNA（ctDNA）。｜mycancergenome.org

這些DNA通常都很短，只包含50~200個脫氧核苷酸，完全不可能表達(dá)成蛋白質(zhì)發(fā)揮功能。科學(xué)家對這些DNA測序后發(fā)現(xiàn)，基因組里幾乎每一段DNA，都體現(xiàn)在這些片段化的游離DNA中，就像我們體內(nèi)有一把無聊的剪子，咔嚓咔嚓把奇長無比的基因組DNA剪成了一段一段。

我們的身體為什么會產(chǎn)生這些短小的游離DNA？是某種未知力量在故意搗亂嗎？

我們知道，腫瘤形成的本質(zhì)是基因突變：人隨著年齡增長，細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制次數(shù)增多，基因突變?nèi)辗e月累，最終引發(fā)腫瘤。

各種研究證實，在老年人和多種疾病患者體內(nèi)，可以檢測到更多游離DNA。由于腫瘤細(xì)胞生長旺盛，更新速度快，在腫瘤病人的血液中，游離DNA更是比普通人高出數(shù)倍，且主要來自壞死或凋亡的腫瘤細(xì)胞的基因組。這些證據(jù)表明，游離DNA與癌癥息息相關(guān)。

所以從理論上，我們可以只抽一管血，檢測這些DNA的特性，就能在一定程度上獲得腫瘤本身的一些特性，比如腫瘤分期、腫瘤所攜帶的突變、抗腫瘤治療的效果、手術(shù)后是否有復(fù)發(fā)等等。目前，類似應(yīng)用還處于基礎(chǔ)研究階段，如果在未來應(yīng)用于臨床，將成為腫瘤治療過程中性價比極高的輔助檢查手段。

檢測游離腫瘤DNA可以幫助了解腫瘤細(xì)胞的特性。｜來源：oxfordglobal

題外話：說到這里，不得不提到之前流傳過的“震驚，一滴血就能檢測你有沒有患上癌癥”的謠言，可是說是以只言片語，便解決了腫瘤篩查的所有問題，令人拍案叫絕，直呼過癮。然而冷靜過后，科學(xué)家們不得不用十倍于造謠的精力跟心血，辟了這個謠。通過血液檢測腫瘤不是沒有實現(xiàn)的可能，但至少現(xiàn)階段，應(yīng)用還非常有限。

媒體如何報道科學(xué)

染色體外DNA：腫瘤細(xì)胞的邪惡計劃

除了游離DNA，還有一種染色體外DNA。染色體外DNA，顧名思義，是獨立于細(xì)胞核內(nèi)染色體DNA之外的DNA分子。它們主要出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中，很可能是腫瘤細(xì)胞蓄謀的邪惡計劃。

正常生長的細(xì)胞就像一輛正常行駛的汽車，紅燈減速，綠燈加速。細(xì)胞發(fā)生癌變時，通常伴隨著兩個重要特征：原癌基因的激活跟抑癌基因的失活。

原癌基因的激活像一腳踩到底的油門，讓細(xì)胞的生長增殖瘋狂加速。還好正常情況下，細(xì)胞內(nèi)有抑癌基因這個“剎車”在，讓這輛車不至于徹底起飛。但如果這時候抑癌基因再失活，麻煩就大了，油門踩到底了，剎車也失靈了，我們體內(nèi)各種防御機(jī)制根本攔不住細(xì)胞的野蠻生長，這時候就有可能發(fā)展出惡性腫瘤。

研究表明，染色體外DNA攜帶的基因基本都是激活的原癌基因。這類DNA平時不大輕易現(xiàn)身，可是如果細(xì)胞生長的環(huán)境發(fā)生劇烈改變，比如有抗腫瘤藥物或者遭受放射線時，就會刺激它們產(chǎn)生。腫瘤細(xì)胞一旦生成染色體外DNA，就像汽車掛上了爬坡?lián)酰v使前方險象迭生，仍能保證瘋狂加速上坡，促使腫瘤細(xì)胞增殖。

更麻煩的是，在同一個腫瘤內(nèi)部，一部分腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生染色體外DNA多，而另一部分產(chǎn)生得少，或者幾乎不產(chǎn)生，這導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部的細(xì)胞魚龍混雜，開車快慢不一，處理起來比較棘手。所以，如果有辦法選擇性地抑制與消除染色體外DNA，也許可以一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

電子顯微鏡與熒光顯微鏡下的染色體外DNA。| 來源：BOUNDLESS BIO/TheScientist

DNA療法：癌癥治療的新思路

盡管我們?nèi)梭w內(nèi)有一道道屏障，幫助清除潛在的腫瘤細(xì)胞，科學(xué)家們也研制出了無數(shù)功能強(qiáng)大的抗腫瘤藥物，但很多情況下，腫瘤細(xì)胞似乎總能想到應(yīng)對之道——即使99%的腫瘤細(xì)胞都被消滅了，剩下的那一丁點兒細(xì)胞也總能韜光養(yǎng)晦，伺機(jī)東山再起，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)跟轉(zhuǎn)移。

從這一點來說，腫瘤細(xì)胞堪稱細(xì)胞界的水熊蟲，生命力異常頑強(qiáng)。
在傳統(tǒng)上，抗腫瘤藥物殺滅腫瘤細(xì)胞，是利用腫瘤細(xì)胞分裂周期較短、正常細(xì)胞分類周期較長的特點。分裂周期短的腫瘤細(xì)胞對藥物相對更敏感，正常細(xì)胞受到的傷害則要小一些。因此，只要把握好用藥量和時間間隔，就能保證干掉大部分腫瘤細(xì)胞，而只影響一部分正常細(xì)胞，比如化療期間掉頭發(fā)或者肝臟、骨髓的功能受到損害。

可是，腫瘤細(xì)胞是如此狡猾，藥物有時候?qū)λ鼈兺耆譄o策。比如，化療藥物對抗腫瘤細(xì)胞，其實就像交警逮超速車輛一樣。腫瘤細(xì)胞一個不留神踩了油門，分裂加速，立刻就被銬了起來。令人頭疼的是，總有一些腫瘤細(xì)胞非常雞賊，不光不加速，還狂踩剎車，碰到大坡不掛爬坡檔，直接掉頭，專業(yè)點來說，是進(jìn)入“休眠狀態(tài)”。

結(jié)果就是，一個惡性腫瘤內(nèi)部的細(xì)胞個個脾氣都不一樣，有的好開快車，有的開慢車，有的干脆不開車，想用同一套規(guī)章制度管理，確實不好整。

游離腫瘤DNA和染色體外DNA則為我們提供了對抗腫瘤的新思路。通過檢測血液中的游離腫瘤DNA，可以對腫瘤細(xì)胞的生物特性有進(jìn)一步認(rèn)識，搞清楚腫瘤內(nèi)部各種細(xì)胞的脾氣，推測哪種藥物可能會有效，從而選擇個體化的治療方法。

另一方面，通過定向瞄準(zhǔn)、精準(zhǔn)打擊染色體外DNA，理論上可以對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行管教，讓大家的脾氣趨于一致，從而更好地控制腫瘤。

惡性腫瘤內(nèi)的細(xì)胞個個脾氣不一樣，游離腫瘤DNA和染色體外DNA提供了對抗腫瘤的新思路。｜Science

事實上，我們除了對染色體和線粒體DNA比較了解，至今仍然在嘗試分離各種其他來源的DNA，并嘗試?yán)斫膺@些DNA的來路、去路，它們的作用及可能的應(yīng)用。

我們向來認(rèn)為染色體DNA含有一切與個體生長發(fā)育相關(guān)的的信息，但隨著生物科學(xué)的爆炸式進(jìn)展，教科書上的每一條知識都有機(jī)會被改寫。身體里無處不在的DNA，可能讓我們對DNA世界有更廣闊的認(rèn)知。

參考鏈

[1]https://en.wikipedia.org/wiki/Circulating_free_DNA

[2]https://academic.oup.com/clinchem/article/66/6/754/5848613

[3]

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