首先，作為美好生活倡導(dǎo)者，大院er必須旗幟鮮明地指出：滴酒不沾，才最健康。不僅自己不要喝，還要勸周圍的人不喝酒，少喝酒。

當(dāng)有朋友向你訴苦喝完酒頭暈時，你完全可以用以下內(nèi)容進(jìn)行一番科學(xué)解（zhuang）釋（bi），勸Ta下次不要喝的同時，還可以彰顯個人豐富的學(xué)識。

但如果勸服失敗了，也不要?dú)怵H。畢竟有研究指出，對酒的喜愛是從祖先開始的。我們已然積重難返。

酒精代謝的進(jìn)化學(xué)說

酒精對人類進(jìn)化有巨大的影響。在農(nóng)耕文明出現(xiàn)以前，人們以捕獵、采集為生，但不是每次狩獵都能滿載而歸，所以在很長時間內(nèi)，原始人類都是被迫用水果補(bǔ)充營養(yǎng)。受野外果實(shí)豐收時間的限制，人們不得不將水果儲存起來。因?yàn)檫^分成熟、保存不當(dāng)?shù)?，很多水果發(fā)酵產(chǎn)生了酒精。據(jù)此，加州大學(xué)的羅伯特·達(dá)德利（Robert Dudley）于2000年提出了“醉猴假說（Drunken Monkey Hypothesis）”，認(rèn)為猿類和早期人類進(jìn)化到尋找酒精是因?yàn)榫凭龑?dǎo)他們尋找食物，并且對成熟發(fā)酵水果酒精的利用也能進(jìn)一步提升它們可攝入的能量。

“醉猴假說”（圖片來源：vinepair.com）

這一理論后來得到了研究結(jié)果的支持。通過靈長類祖先來源的四型乙醇脫氫酶(ADH4)的研究，有文章探索靈長類與乙醇相互作用的歷史。大約在1000萬年前，我們的猿類祖先的乙醇脫氫酶發(fā)生了基因突變，與更古老的樹棲祖先體內(nèi)乙醇脫氫酶相比，突變后的四型乙醇脫氫酶大大增強(qiáng)了有效氧化乙醇的能力。

為什么有這種現(xiàn)象呢？這是因?yàn)椋瑥纳值孛娌杉乃葤煸跇渖系乃懈邼舛鹊陌l(fā)酵酵母和乙醇，在第一次接觸到(并適應(yīng))大量的膳食乙醇后，我們的祖先經(jīng)歷了選擇性壓力，增加了對膳食乙醇的接觸，而這種進(jìn)化方向可能更受歡迎。

乙醇、乙醛、乙酸是什么關(guān)系？

除了乙醇脫氫酶，人體內(nèi)還有乙醛脫氫酶。攝入體內(nèi)的乙醇，最開始通過乙醇脫氫酶（ADH）代謝，轉(zhuǎn)變?yōu)橐胰?，乙醛再通過乙醛脫氫酶（ALDH）轉(zhuǎn)變?yōu)橐宜帷?/p>

值得注意的是，代謝中間產(chǎn)物乙醛是“一類致癌物”。當(dāng)生物內(nèi)缺乏代謝乙醛的乙醛脫氫酶（ALDH），尤其是2型乙醛脫氫酶（ALDH2）時，喝酒后機(jī)體便會表現(xiàn)出紅斑（皮膚發(fā)紅，血液流向上半身）、心跳過速、惡心、頭痛等等癥狀。2020年東京大學(xué)等機(jī)構(gòu)總結(jié)了亞洲人易患胃癌的三大因素：抽煙、喝酒和亞洲特有缺陷的ALDH2等位基因?？梢娨胰┟摎涿甘怯绊懯欠窕嘉赴┑闹匾蛩?。

乙醇、乙醛、乙酸的關(guān)系（圖片來源：作者畫的）

星形膠質(zhì)細(xì)胞里，有大腦酒精代謝的秘密

我們知道，酒精的代謝主要器官是肝臟，大部分乙醇在肝臟中被乙醇脫氫酶和2型乙醛脫氫酶氧化。產(chǎn)生的乙酸（俗稱醋酸）是酒精的無毒無害的終產(chǎn)物。之前，腦乙酸鹽被認(rèn)為主要來源于肝臟酒精代謝所得的乙酸，大腦本身是否存在酒精代謝途徑還無人知曉。

但2021年美國國立衛(wèi)生研究院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，大腦中存在同樣的酒精代謝途徑，終產(chǎn)物乙酸會影響神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的濃度，這會影響神經(jīng)元的放電模式，造成運(yùn)動能力下降的行為學(xué)變化。

證明大腦中酒精代謝途徑的關(guān)鍵在于，確認(rèn)大腦中是否有2型乙醛脫氫酶基因表達(dá)。為此，作者首先通過染色確定了一些2型乙醛脫氫酶高表達(dá)腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)其中小腦2型乙醛脫氫酶的 mRNA最多。

重要腦區(qū)確認(rèn)后，需要了解小腦2型乙醛脫氫酶主要存在于哪種細(xì)胞類型——是神經(jīng)元，還是如星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等膠質(zhì)細(xì)胞。作者用神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的特異性marker分別和2型乙醛脫氫酶的mRNA熒光標(biāo)記后，發(fā)現(xiàn)2型乙醛脫氫酶主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)。

研究還發(fā)現(xiàn)，在小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中敲除2型乙醛脫氫酶基因，會大大降低其蛋白含量，但在神經(jīng)元中敲除2型乙醛脫氫酶基因，對其蛋白含量并無顯著影響，于是作者將研究對象鎖定于小腦區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞，期待從它身上揭開大腦的酒精代謝秘密。

通過分析酒精代謝前后的物質(zhì)變化，作者發(fā)現(xiàn)，如果敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞的2型乙醛脫氫酶，小腦中會有更多的乙醛底物堆積，產(chǎn)生更少的乙酸產(chǎn)物。說明小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞的2型乙醛脫氫酶確實(shí)能促進(jìn)乙醛轉(zhuǎn)變?yōu)橐宜?。不過肝臟2型乙醛脫氫酶敲除并不會影響小腦乙醛的代謝，也不會改變小腦化學(xué)物質(zhì)變化。也就是說，肝臟2型乙醛脫氫酶的敲除并不影響小腦的酒精代謝過程，所以中樞和外周的代謝效應(yīng)是不同的。

導(dǎo)致我們飲酒后犯暈的

竟然是……醋？

同時，作者發(fā)現(xiàn)2型乙醛脫氫酶不僅介導(dǎo)乙酸（醋酸）的產(chǎn)生，還引起抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA水平升高，說明2型乙醛脫氫酶能促進(jìn)GABA合成。小腦顆粒層顆粒細(xì)胞上的GABAA受體感應(yīng)到變化的GABA濃度，引起顆粒細(xì)胞緊張性放電的變化。

作者也進(jìn)一步證明，離體星形膠質(zhì)細(xì)胞用乙醇處理后，會提高其胞內(nèi)GABA的水平。加入2型乙醛脫氫酶抑制劑氰酰胺，能完全廢除乙醇引起的GABA含量的增強(qiáng)。同位素標(biāo)記證明，醋酸鹽是通過三羧酸循環(huán)（TCA）轉(zhuǎn)換為GABA，從而引起GABA升高的。

那么在小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞的2型乙醛脫氫酶參與酒精代謝，引起神經(jīng)元的放電變化后，是否也參與酒精中毒等行為呢？

之前的研究已經(jīng)證實(shí)，腹腔注射乙酸會導(dǎo)致小鼠運(yùn)動不協(xié)調(diào)。為了研究小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞的2型乙醛脫氫酶是否參與運(yùn)動不協(xié)調(diào)癥狀，在敲除小鼠的小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞上2型乙醛脫氫酶基因后，作者發(fā)現(xiàn)乙醇引起的運(yùn)動不協(xié)調(diào)現(xiàn)象能得到明顯緩解。并且顱內(nèi)注射乙醇或乙酸引起的運(yùn)動不協(xié)調(diào)，能通過GABA受體拮抗劑反轉(zhuǎn)，也就是說，原本以為無毒無害的終產(chǎn)物乙酸，居然能通過星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控小腦GABA水平，這種醋的主要成分，是導(dǎo)致我們飲酒后犯暈的罪魁禍?zhǔn)祝?/p>

（圖片來源：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00355-1 (Melani, 2021 #74)

古代詩人飲酒作樂，抒發(fā)憤懣；現(xiàn)代人們飯局上推杯換盞，把酒言歡。但是，酒精的代謝產(chǎn)物和終產(chǎn)物都會給人帶來無法逆轉(zhuǎn)的危害，還是悠著點(diǎn)好~

參考文獻(xiàn)：

[1] https://vinepair.com/articles/drunken-monkey-hypothesis/

[2] Carrigan, M. A. et al. Hominids adapted to metabolize ethanol long before human-directed fermentation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 112, 458-463, doi:10.1073/pnas.1404167111 (2015).

[3] https://getsunset.com/blogs/news/aldh2-deficiency.

[4] Suzuki, A., Katoh, H., Komura, D. & Kakiuchi, M. Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer. 6, eaav9778, doi:10.1126/sciadv.aav9778 (2020).

[5] Jin, S. et al. Brain ethanol metabolism by astrocytic ALDH2 drives the behavioural effects of ethanol intoxication. Nature Metabolism 3, 337-351, doi:10.1038/s42255-021-00357-z (2021).

來源：科學(xué)大院


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